jeudi 31 mai 2012

QU'EST-CE QU'UNE MALADIE GENETIQUE ?


La mucoviscidose et la myopathie de Duchenne sont deux maladies génétiques bien connues du grand public grâce, sans doute, aux efforts du Téléthon et à la médiatisation qui en résulte.

    Ces terribles maladies ne sont pas dues à des microbes, contre lesquels la médecine moderne est aujourd’hui relativement bien armée, à quelques exceptions près. Ces deux exemples permettent d’illustrer les deux grands types de maladies génétiques les plus fréquentes et qui dépendent de la localisation des gènes responsables, soit sur un chromosome ordinaire (un autosome), soit sur un chromosome sexuel (un hétérochromosome).
    L’atrophie des muscles qui handicape de plus en plus sévèrement les enfants atteints de la myopathie de Duchenne au cours de leur croissance est due à l’absence dans les cellules musculaires d’une protéine au nom barbare : la dystrophine. Cette substance indispensable au bon fonctionnement des fibres musculaires n’est pas fabriquée dans les cellules de ces enfants, car celles-ci ne disposent pas du plan de montage de cette molécule.
    Le gène qui gouverne la synthèse de la dystrophine est localisé sur le chromosome X et, à la suite d’une mutation, ce gène devient incapable d’assumer sa fonction. C’est le schéma classique de la maladie génétique.
    Il existe plusieurs types de mutations qui se traduisent par des pertes de sens des messages codés de l’ADN. Raisonnons par analogie et considérons, par exemple, le mot POMME, formé de cinq lettres. Si la première lettre du mot, « P », est remplacée par « G », le message – GOMME – n’a plus le même sens. De même, le mot PLIER peut devenir PILER par la simple inversion de deux lettres. Par suppression d’une lettre – délétion – le mot CLASSE peut donner CASSE, alors que par insertion d’une lettre supplémentaire, ce même mot peut devenir CULASSE.
    Dans le cas de la myopathie de Duchenne, la forme allélique défectueuse du gène résultant d’une mutation, est récessive et c’est pour cela que les mamans des petits myopathes ne sont pas malades. Elles n’ont fait que transmettre cet allèle impalpable. Mais hélas, comme tous les garçons, les enfants malades n’ont qu’un seul chromosome X, le deuxième chromosome sexuel – Y – ne porte pas le gène responsable de la synthèse de la dystrophine et pour son plus grand malheur, l’allèle morbide, bien que récessif, est alors seul à s’exprimer. La molécule indispensable n’est pas synthétisée ou du moins sa configuration est telle qu’elle ne peut pas remplir sa fonction, ce qui revient au même.
    Pourquoi le chromosome Y ne porte-t-il pas le gène en question ?
    La raison en est fort simple. Les chromosomes vont par paires, chacun ayant son homologue, si bien que les gènes de l’un se retrouvent exactement à la même place sur l’autre, au même locus. Mais, les chromosomes sexuels humains – les hétérochromosomes – ne sont pas réellement homologues. Le X est un véritable chromosome, à part entière si l’on peut dire, alors que le Y, beaucoup plus petit, est très différent. Il ne présente qu’un tout petit segment homologue de X. C’est la raison pour laquelle ce chromosome Y ne porte pas le gène responsable de la synthèse de la dystrophine, pas plus d’ailleurs que son allèle récessif, non fonctionnel.
    Si l’enfant est une fille, elle ne peut pas être atteinte de cette cruelle maladie. À coup sûr ? Il vous revient peut-être à l’esprit l’image tragique transmise par votre petit écran, de petites filles sur des fauteuils roulants, atteintes de cette myopathie. Elles sont très rares, mais elles existent en effet. L’explication de ce fait troublant n’est pas du ressort de cet article. Retenons simplement qu’il existe d’autres formes de myopathie et que celles-ci ne sont pas dues à un gène porté par un hétérochromosome.
    Même en ayant un garçon, un couple dont la femme porte l’allèle responsable de la maladie, peut très bien avoir un enfant parfaitement sain. La probabilité n’est en effet que de un sur deux pour que le nouveau-né soit myopathe si c’est un garçon, puisque la mère peut transmettre l’un ou l’autre de ses deux chromosomes X, celui qui porte l’allèle morbide ou celui qui porte l’allèle sain, fonctionnel ; et comme le père, en lui cédant un Y, ne lui donne aucun allèle concernant ce gène, seul l’allèle porté par le chromosome X de la mère s’exprimera chez l’enfant de sexe masculin.
    L’analyse de cet exemple, par comparaison avec les études statistiques chez les drosophiles et d’une manière plus générale, chez les animaux et les végétaux, nous amène à considérer la nécessité d’utiliser d’autres méthodes en génétique humaine. Pas question en effet d’établir des statistiques à l’intérieur d’une famille, fût-elle très nombreuse. On connaît par exemple des familles de cinq enfants dont quatre sont des filles ; on aurait l’air malin d’en conclure, par une extrapolation acrobatique, que dans une population humaine quatre-vingt pour cent des individus sont de sexe féminin. En revanche, en procédant à une véritable enquête sur la recherche d’antécédents familiaux connus, on peut construire un arbre généalogique qui est souvent très éclairant en ce qui concerne la transmission d’une tare au sein d’une famille.
    L’élaboration d’un tel arbre généalogique dans une famille à risques est une méthode précise et fiable pour déterminer, en termes de probabilité, les génotypes d’enfants à venir, c’est-à-dire la représentation des allèles du gène suspect. Comment s’y prend-on ?
    La mucoviscidose, par exemple, est la maladie héréditaire la plus fréquente en France ; elle frappe un enfant sur deux mille naissances sans distinction de sexe. Les principales manifestations cliniques de cette maladie concernent la digestion et la respiration. Une viscosité exagérée des sécrétions des glandes muqueuses finit par boucher les petits canaux pancréatiques chargés d’acheminer vers l’intestin grêle le suc pancréatique indispensable à la digestion. Il en est de même au niveau des bronches, encombrées et plus ou moins obstruées, avec risque d’infection des voies respiratoires et une perturbation progressive de l’oxygénation du sang.
    Comment peut-on savoir si l’on fait partie d’une famille à risques ?
    Tout simplement en menant une enquête minutieuse afin de savoir s’il y a ou s’il y a eu, dans chacune des deux familles du couple en désir de procréation, des personnes atteintes de cette maladie.
    Que sait-on aujourd’hui à propos de la transmission de cette maladie ?
    L’analyse de nombreux arbres généalogiques permet d’accumuler suffisamment de données pour montrer que la mucoviscidose frappe indistinctement les filles et les garçons. On peut donc en déduire que ce n’est pas une maladie liée au sexe ; ce ne sont pas les chromosomes sexuels qui portent le gène incriminé. L’analyse de ces arbres généalogiques nous révèle, de plus, que les parents d’un enfant atteint de mucoviscidose ne sont jamais malades. On en déduit évidemment que l’allèle responsable de cette maladie est forcément récessif ; le père et la mère sont tous deux porteurs de cet allèle, ils sont hétérozygotes et l’enfant malade a, malheureusement, hérité d’un chromosome de sa mère et de l’homologue de son père, tous deux porteurs de l’allèle défectueux ; terrible malchance.

    On a pu préciser par la suite – mais là, l’arbre généalogique n’est plus d’aucun secours – que le gène en question est porté par la paire de chromosomes N° 7. Depuis les années quatre-vingt-dix, ce gène, appelé CFTR, a été identifié et sa séquence a été décryptée. Il y a donc, au plan du diagnostic et de la connaissance du mécanisme chimique de la maladie, d’incontestables progrès, accomplis patiemment, grâce entre autres à l’association qui organise le Téléthon et aux recherches qu’elle finance à partir des dons des téléspectateurs.

    La réalisation d’un arbre généalogique par un généticien est la première étape d’un diagnostic prénatal dans une famille à risques. Cette étape, en cas de grossesse déclarée, peut être suivie d’une recherche de la présence de l’allèle morbide, au cours des premières semaines ; c’est une autre paire de manches.

 Maladie génétique : maladie héréditaire due à un défaut de fonctionnement d’un gène par suite d’une mutation transmise par les cellules reproductrices des géniteurs.

D'après les livres Pour comprendre la génétique - La mouche dans les petits pois. Editions L'Harmattan
L'ADN en question(s). Editions l'Harmattan

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